藥理學
苯妥英鈉（phenytoin sodium）為二苯乙內醯脲的鈉鹽。作為最常用的抗癲癇藥已有半個多世紀的歷史。
【藥理作用機制】
苯妥英鈉對各種組織的可興奮膜，包括神經元和心肌細胞膜，有穩定作用，降低其興奮性。
這與其治療濃度（10μmol/L以下）時即阻滯Na+通道，減少Na+內流有關。
苯妥英鈉的這一作用具有明顯的使用-依賴性（use-dependence）。
因此，對高頻異常放電的神經元的Na+通道阻滯作用明顯，抑制其高頻反覆放電，而對正常的低頻放電並無明顯影響。
苯妥英鈉還抑制神經元的快滅活型（T型）Ca2+通道，抑制Ca2+內流。
此作用也呈使用信賴性。較大濃度時，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應期。
近又知，高濃度苯妥英鈉能抑制神經末梢對GABA的攝取，誘導GABA受體增生，
由此間接增強 GABA的作用，使Cl-內流增加而出現超極化，也可抑制異常高頻放電的發生和擴散。
【臨床應用】
1.抗癲癇
苯妥英鈉是治療大發作和部分性發作的首選藥。但對小發作（失神發作）無效，有時甚至使病情惡化。
2．治療中樞疼痛症候群 中樞性疼痛症候群包括三叉神經痛和舌咽神經痛等，其神經元放電與癲癇有相似的發作機制。
感覺通路神經元在輕微刺激下即產生強烈放電，引起劇烈疼痛。苯妥英鈉能使疼痛減輕，發作次數減少。
3．抗性律失常
見第二十二章
【體內過程】苯妥英鈉口服吸收慢而不規則，達峰濃度時間可早於3小時，也可遲於12小時。
不同製劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。由於本品呈強鹼性（pH=10.4）,刺激性大，故不宜肌內注射。
癲癇持續狀態時可作靜脈注射。血漿蛋白結合率約90%。
60～70%在肝內質網中代謝為無活性的對羥基苯基衍生物，以原形由尿排出者不足5%。
消除速率與血漿濃度有密切關係。
低於10μg/ml時，按一級動力學消除，血漿t1/2約6～24小時；
高於此濃度時，則按零級動力學消除，血漿t1/2可延長至20～60小時，
且血藥濃度與劑量不成比例地迅速升高，容易出現毒性反應。
由於常用量時血漿濃度有較大個體差異，又受諸多因素影響，最好在臨床藥物監控下給藥。
【不良反應】除對胃腸道有刺激外，苯妥英鈉的其他不良反應都與血藥濃度大致平行。
一般血藥濃度10μg/ml時可有效地控制大發作，而20μg/ml左右則可出現毒性反應。
輕症反應包括眩暈、共濟失調、頭痛和眼球震顫等。
血藥濃度大於40μg/ml可致精神錯亂；50μg/ml時以上出現嚴重昏睡以至昏迷。
長期用藥可致牙齦增生，雖無痛苦，但影響美觀。
發生率約20%，多見於青少年，為膠元代謝改變引起結締組織增生的結果。
注意口腔衛生，經常按摩牙齦，可防止或減輕。一般停藥3～6個月後可恢復。
久服可致葉酸吸收及代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，有時可發生巨幼細胞性貧血。
補充甲醯四氫葉酸治療有效。
過敏反應如皮疹亦較常見。還見粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血。
偶見肝臟損害。應定期作血常規和肝功能檢查。
妊娠早期用藥，偶致畸胎，如齶裂等。靜脈注射過快時，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降，宜在心電圖監護下進行。
【藥物相互作用】苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，能加速多種藥物，
如皮質類固醇和避孕藥等的代謝而降低藥效。
卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度，苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度。
苯巴比妥能通過藥酶誘導作用，加速苯妥英鈉的代謝，又可通過競爭性抑制減弱其滅活，因此影響不確定。
但苯妥英鈉能提高苯巴比妥的血濃度。
卡馬西平（carbamazepine）又稱醯胺咪嗪。
【藥理作用和臨床應用】卡馬西平的作用機制與苯妥英鈉相似。
治療濃度時能阻滯Na+通道，抑制癲癇灶及其周圍神經元放電。
對複雜部分發作（如精神運動性發作）有良好療效，至少2/3病例的發作可得到控制和改善。
對大發作和部分性發作也為首選藥之一。對癲癇並發的精神症状，以及鋰鹽無效的躁狂、抑鬱症也有效。
卡馬西平對中樞性痛症（三叉神經痛和舌咽神經痛）有效，其療效優於苯妥英鈉。
【體內過程】口服吸收良好，約2～6小時達血藥峰濃度。血漿蛋白結合率為80%。
在肝中代謝為有活性的環氧化物。血漿半衰期在用藥之初平均為35小時。
因本品為藥酶誘導劑，連續用藥3～4周後，半衰期可縮短50%。
【不良反應】用藥早期可出現多種不良反應，如頭昏、眩暈、噁心、嘔吐和共濟失調等，亦可有皮疹和心血管反應。
但一般並不嚴重，不須中斷治療，一周左右逐漸消退。
少見而嚴重而反應，包括骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫。
【藥理作用】苯巴比妥的中樞抑制作用第十四章已作詳細介紹。
近發現，苯巴比妥的作用與苯妥英鈉相似，也抑制Na+內流和K+外流，但需較高濃度。
對異常神經元有抑制作用，抑制其異常放電和衝動擴散。
撲米酮（primidone,撲癇酮）在體內代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二醯胺。
曾認為此二代謝產物是其抗癲癇作用的基礎。
但有報導認為撲米酮本身的抗癲癇機制更像苯妥英鈉，具有獨立的抗癲癇作用。
【臨床應用】苯巴比妥對除失神小發作以外的各型癲癇，包括癲癇持續狀態，都有效。
但因其中樞抑制作用明顯，都不作為首選藥，僅癲癇持續狀態時常用以靜脈注射。
但臨床更傾向於用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續狀態。
撲米酮對部分性發作和大發作的療效優於苯巴比妥；
但對複雜部分發作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。
【不良反應】常見的不良反應為鎮靜、嗜睡、眩暈和共濟失調等。
偶可發生巨幼細胞性貧血、白細胞減少和血小板減少。
乙琥胺（ethosuximide）只對失神小發作有效。其療效不及氯硝西泮，但副作用較少。
至今仍是治療小發作的常用藥。對其他型癲癇無效。
常見副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和噁心、嘔吐等。
偶見嗜酸性白細胞增多症和粒細胞缺乏症。嚴重者可發生再生障礙性貧血。
丙戊酸鈉（sodium
valproate）對各種類型的癲癇發作都有一定療效。
對失神小發作的療效優於乙琥胺，但因丙戊酸鈉有肝毒性，臨床仍願選用乙琥胺。
對全身性肌強直-陣攣性發作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平。
對非典型小發作的療效不及氯硝西泮。對複雜部分性發作的療效近似卡馬西平。
對其他藥物未能控制的頑固性癲癇有時可能奏效。
丙戊酸鈉抗癲癇作用與抑制電壓敏感性Na+通道有關，也有認為它能抑制GABA代謝酶。使腦內GABA積聚。
丙戊酸鈉口服吸收良好，生物利用度有80%以上。
它能顯著提高苯妥英鈉、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血藥總濃度和游離濃度。
而苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮和卡馬西平則能降低丙戊酸鈉的血藥濃度和抗癲癇作用。
丙戊酸鈉的不良反應較輕。但近偶見有肝損害，表現為穀草轉氨酶升高，少數有肝炎發生，個別肝功能衰竭而死。
兒童耐受性較好。對胎兒有致畸作用，常見脊椎裂。
苯二氮平類用於癲癇治療者有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam）。
表15-2
抗癲癇藥總結表
藥物
作用
用途
主要不良反應
除失神小發作以外的所有各型癲癇，尤其用於大發作和部分性發作。中樞性疼痛症候群。心律失常。
胃腸道反應，牙齦增生，粒細胞缺乏，再障，致畸。
卡馬西平
與苯妥英鈉相似。
頭昏，共濟失調，剝脫性皮炎，再障，多動。
苯巴比妥
與苯妥英鈉相似。
撲米酮
乙琥胺
丙戊酸鈉
阻滯Na+通道，抑制GABA代謝酶
苯二氮平類
地西泮
增強GABA能抑制作用，使神經元超極化
硝西泮
肌陣攣性癲癇，不典型小發作，嬰兒痙攣。嗜睡，頭昏，共濟失調。
氯硝西泮
氯巴占
各型癲癇，尤其用於不典型小發作，失神小發作，肌陣攣發作。啫睡，共濟失調，白細胞減少，行為障礙。
地西泮是控制癲癇持續狀態的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。
但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）。
硝西泮對肌陣攣性癲癇、不典型小發作和嬰兒痙攣有較好療效。
氯硝西泮和氯巴占對各型癲癇都有效，尤以對失神小發作、肌陣攣發作和不典型小發作為佳。
苯二氮平類的副作用是中樞抑制作用明顯，甚至發生共濟失調。久用可產生耐受性，驟然停藥時發生症状反跳和戒斷症状，原有發作加劇。
驚厥是各種原因引起的中樞神經過度興奮的一種症状，表現為全身骨骼肌不自主的強烈收縮。
常見於小兒高熱、破傷風、癲癇大發作、子癇和中樞興奮藥中毒等。
常用抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛和地西泮等，已於鎮靜催眠藥章中討論。本節只介紹硫酸鎂。
【藥理作用和臨床應用】
神經化學傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參與。
Mg2+與Ca2+由於化學性質相似，可以特異地競爭Ca2+受點，拮抗Ca2+的作用，
抑制神經化學傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉鬆弛。
與此同時，也作用於中樞神經系統，引起感覺和意識消失。
對於各種原因所致的驚厥，尤其是子癇，有良好的抗驚厥作用。過量時，引起呼吸抑制、血壓驟降以至死亡。
靜脈緩慢注射氯化鈣，可立即消除Mg2+的作用。口服不易吸收，僅有致瀉作用（見第三十一章）。
苯妥英鈉（phenytoin sodium）
卡馬西平（carbamazepine,醯胺咪嗪）
撲米酮（primidone,撲癇酮）
乙琥胺（ethosuximide）
丙戊酸鈉（sodium
valproate）
氯硝西泮（clonazepam，氯硝安定）
硝西泮（nitrazepam,硝基安定）
地西泮（diazepam,安定）癲癇持續狀態
硫酸鎂（magnesium
sulfate）
帕金森病（Parkinson disease）又稱震顫麻痹。
臨床主要症状為進行性運動徐緩、肌強直及震顫，此外尚有知覺、識別及記憶障礙等症状。
現認為帕金森病是因紋狀體內缺乏多巴胺所致，主要病變在黑質-紋狀體多巴胺能神經通路。
黑質中多巴胺能神經元（圖16-1）發出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），
其末梢與尾-殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元起抑制作用。
同時尾核中也有膽鹼能神經元，與尾-殼核神經元所形成的突觸以乙醯膽鹼為遞質，
對脊髓前角運動神經元起興奮作用。
正常時兩種遞質處於平衡狀態，共同調節運動機能。
圖16-1
黑質-紋狀體多巴胺能神經通路
帕金森病患者因黑質有病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內多巴胺含量降低，
造成黑質-紋狀體通路多巴胺能神經功能減弱，而膽鹼能神經功能相對佔優勢，因而產生帕金森病的張力增高症状。
上述理論不僅能說明以往使用膽鹼受體阻斷藥治療的理由，
而且也提示補充腦內多巴胺是治療帕金森病的新途徑。
老年性血管硬化、腦炎後遺症及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的症状，
稱為帕金森症候群，其藥物治療與帕金森病相似。
抗帕金森病藥分為擬多巴胺藥和膽鹼受體阻斷藥兩類。
左旋多巴(levodopa）又稱L-多巴（L-dopa），為酪氨酸的羥化物，在體內是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產物。
【體內過程】口服左旋多巴後，通過芳香族胺基酸的主動轉運系統從小腸迅速吸收，
約0.5～2小時，血藥濃度達峰值，血漿t1/2為1～3小時。
其吸收速率受多種因素影響，如胃排空延緩（同服膽鹼受體阻斷藥）、
胃液酸度高或小腸中有其他胺基酸與之競爭主動轉運系統（如高蛋白飲食）等，均可降低其生物利用度。
吸收後，首次通過肝時大部分即被脫羧，轉變成多巴胺。
也有相當部分在腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。
而多巴胺又不易透過血腦屏障，因此進入中樞神經系統的左旋多巴不到用量的1%。
在外周組織中形成大量多巴胺是造成不良反應的原因。
若同時服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可減少不良反應。
小部分左旋多巴轉變為黑色素（melannin）；
另有一部分左旋多巴經兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）而甲基化，轉變為3-甲氧基多巴；
以上代謝物均由腎迅速排泄。
這種代謝過程消耗較多的COMT，而COMT反應中甲基主要來自食物中的蛋氨酸，
故長期服用左旋多巴可導致蛋氨酸缺乏。
【藥理作用及應用】
1．抗帕金森病
左旋多巴在腦內轉變為多巴胺，補充紋狀體中多巴胺的不足，因而具有抗帕金森病的療效。
研究表明，曾用過大量左旋多巴治療的患者，死後紋狀體中多巴胺濃度比未用藥治療者高5～8倍；
而且腦內多巴胺濃度與左旋多巴的療效相一致。
說明患者黑質-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經元仍有儲存多巴胺的能力。
其紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉變為多巴胺。
用左旋多巴治療後，約75%的患者獲得較好療效。治療初期療效更顯。
左旋多巴的作用特點是：
①對輕症及較年輕患者療效較好，而重症及年老衰弱患者療效差；
②對肌肉僵直及運動困難療效較好，而對肌肉震顫症状療效差，如長期用藥及較大劑量對後者仍可見效；
③作用較慢，常需用藥2～3周才出現客觀體征的改善，
1～6個月以上才獲得最大療效，但作用持久，且隨用藥時間延長而遞增。
左旋多巴對其他原因引起的帕金森症候群也有效。
但對吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的無效，因這些藥有阻斷中樞多巴胺受體的作用。
2．治療肝昏迷 肝昏迷發病學說中的偽遞質學說認為，正常機體蛋白質代謝產物苯乙胺和酪胺都在肝內被氧化解毒。
肝功能障礙時，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經細胞內經β-羥化酶分別生成偽遞質，苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺），
它們取代了正常遞質——去甲腎上腺素，妨礙神經功能。
用左旋多巴能在腦內轉變去甲腎上腺素。使正常神經活動得以恢復，患者可由昏迷轉為蘇醒。
因不能改善肝功能，作用只是暫時性的。
【不良反應】
左旋多巴的不良反應較多，因其在體內轉變為多巴胺所致
1．胃腸道反應
治療初期約80%患者出現噁心、嘔吐、食慾鹼退等。
用量過大或加量過快更易引起，繼續用藥可以消失。偶見潰瘍出血或穿孔。
2．心血管反應
治療初期，約30%患者出現輕度體位性低血壓，原因未明。少數患者頭暈，繼續用藥可減輕。
多巴胺對β受體有激動作用，可引起心動過速或心律失常。
3．不自主異常運動
為長期用藥所引起的不隨意運動，多見於面部肌群，
如張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等。也可累及肢體或軀體肌群，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。
而後又出現全身性或肌強直性運動不能（關），嚴重妨礙病人的正常活動。
療程延長，發生率也相應增加。此時宜適當減少左旋多巴的用量。
4．精神障礙
出現失眠、焦慮、惡夢、狂躁、幻覺、妄想、抑鬱等。需減量或停藥。
此反應可能與多巴胺作用於大腦邊緣葉有關。
【藥物相互作用】
1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左旋多巴的外周副作用。
2．抗精神病藥能引起帕金森症候群，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。
α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構體，
其左旋體稱卡比多巴（carbidopa）是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，
由於不易通過血腦屏障，故與左旋多巴合用時，
僅能抑制外周多巴脫羧酶的活性，
從而減少多巴胺在外周組織的生成，同時提高腦內多巴胺的濃度。
這樣，既能提高左旋多巴的療效，又能減輕其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要輔助藥。
卡比多巴單獨應用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1∶10的劑量合用，
可使左旋多巴的有效劑量減少75%，苄絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應，
它與左旋多巴按1∶4製成的復方製劑稱美多巴（madopar），應用於臨床。
金剛烷胺（amantadine）原是抗病毒藥（見第四十三章），
後發現其也有抗帕金森病的作用，療效不及左旋多巴，但優於膽鹼受體阻斷藥。
見效快而持效短，用藥數天即可獲最大療效，但連用6～8周後療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協同作用。
其抗帕金森病的機制可能在於促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經元釋放多巴胺；
並能抑制多巴胺的再攝取；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽鹼作用。
長期用藥後，常見下肢皮膚出現網狀青斑，可能是由兒茶酚胺釋放引起外周血管收縮所致。
偶致驚厥，故癲癇患者禁用。每日劑量超過300mg，可致失眠、精神不安及運動失調等。
溴隱亭（bromocriptine）是一種半合成的麥角生物鹼。
口服大劑量對黑質-紋狀體通路的多巴胺受體有較強的激動作用，其療效與左旋多巴相似。
小劑量激動結節漏斗部的多巴胺受體，因此可減少催乳素和生長激素的釋放。
用於回乳、治療催乳素分泌過多症和肢端肥大症等。
膽鹼受體阻斷藥可阻斷中樞膽鹼受體，減弱紋狀體中乙醯膽鹼的作用。
本類藥物曾是沿用已久的抗帕金森病藥，但自使用左旋多巴以來，它們已退居次要地位，其療效不如左旋多巴。
現適用於
①輕症患者；
②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；
③與左旋多巴合用，可使50%患者症状得到進一步改善；
④治療抗精神病藥引起的帕金森症候群有效。
傳統膽鹼受體阻斷藥阿托品、東莨菪鹼抗帕金森病有效，但因外周抗膽鹼作用引起的副作用大，
因此合成中樞性膽鹼受體阻斷藥以供應用，常用者為苯海索。
苯海索（trihexyphenidyl）又稱安坦（artane），其外周抗膽鹼作用為阿托品的1/10～1/2。
抗震顫療效好，但改善僵直及動作遲緩較差，對某些繼發性症状如過度流涎有改善作用。
不良反應似阿托品，對心臟的影響比阿托品弱，故應用較安全。
但仍有口乾、散瞳、尿瀦留、便秘等副作用。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。
卡馬特靈（kemadrin）又稱開馬君，其藥理作用及應用與苯海索相似。
左旋多巴（L-dopa）抗帕金森病
卡比多巴（carbidopa）
溴隱亭（bromocriptine）
金剛烷脘（amantadine）
鹽酸苯海索（trihexyphenidyl
hydrochloride）
卡馬特靈（kemadrine）
