藥理學
精神失常（psychiatric disorders）是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病。
治療這類疾病的藥物統稱為抗精神失常藥。根據臨床用途，分為三類：
即抗精神病藥（antipsychotic drugs）、抗躁狂抑鬱症藥（antimanic
and antidepressive drugs）
及抗焦慮藥（antianxiety drugs）
抗精神病藥主要用於治療精神分裂症及其他精神失常的躁狂症狀。
根據化學結構可將常用抗精神病藥分為
吩噻嗪類（phenothiazines）、硫雜蒽類（thioxanthenes）、丁醯苯類（butyrophenones）、及其他藥物。
吩噻嗪是由硫、氮原子聯結兩個苯環（稱為吩噻嗪母核）的一類化合物。
根據其側鏈基團不同，分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類（表17-1）。
表17-1
常用吩噻嗪類藥的化學結構
以上三類中，以哌嗪類抗精神病作用最強，其次是二甲胺類，哌啶類最弱。
目前國內臨床常用的有氯丙嗪、氟奮乃靜及三氟拉嗪等，以氯丙嗪應用最廣。
氯丙嗪（chlorpromazine）又稱冬眠靈（wintermin）。
【體內過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型胃內食物的影響，
如同時服用膽鹼受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收。
口服氯丙嗪2～4小時血漿藥物濃度達峰值，肌注吸收迅速，
但因刺激性強應深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，
這與口服具有首過效應有關。
吸收後，約90%與血漿蛋白結合。
氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，
以下丘腦、基底神經節、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內濃度可達血漿濃度的10倍。
氯丙嗪主要經肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產物及葡萄糖醛酸結合物。
氯丙嗪及其代謝物主要經腎排泄。老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。
不同個體口服相同劑量氯丙嗪後，血漿藥物濃度相差可達10倍以上，因此，臨床用藥應個體化。
氯丙嗪排泄緩慢，停藥後2～6周，甚至6個月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積於脂肪組織的結果。
【藥理作用及臨床應用】氯丙嗪主要對DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。
因此，其藥理作用廣泛而複雜。
DA受體存在於外周神經系統和中樞神經系統。至少有D1和D2二種亞型。
D1受體與GS蛋白相偶聯，激動時可經GS蛋白激活腺苷酸環化酶，使cAMP增加。
在外周引起血管擴張，心肌收縮增強。但在中樞神經系統的功能尚不清楚。
D2受體在中樞神經系統見於腦內DA能神經通路。
腦內DA通路有多條，其中主要的是黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路。
前者與錐體外系的運動功能有關，後兩條通路與精神、情緒及行為活動有關。
此外還有結節-漏斗通路，與調控下丘腦某些激素的分泌有關。
D2受體與Gi蛋白相偶聯，激動時抑制腺苷酸環化酶，另還能開放鉀通道。
氯丙嗪對腦內DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。
1．中樞神經系統
（1）抗精神病作用
正常人一次口服氯丙嗪100mg後，出現安定、鎮靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應，
在安靜環境中易誘導入睡。精神病患者用藥後，在不引起過分鎮靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。
繼續用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復，情緒安定，生活自理。
氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續用藥6周至6個月才充分顯效，且無耐受性。
但連續用藥後，安定及鎮靜作用則逐漸減弱，出現耐受性。
臨床上主要應用氯丙嗪治療各型精神分裂症，
對急性患者療效較好，但無根治作用，必須長期服用以維持療效，減少複發。
此外，也可用於治療躁狂症及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等症状。
氯丙嗪抗精神病的作用機制未定。
早年發現吩噻嗪類可提高動物腦內DA的主要代謝產物高香草酸（HVA）的生成率。
這意味著DA的更新增加，因而推測這是由於吩噻嗪類阻斷了腦內DA受體，
代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結果。
還發現吩噻嗪類增加DA的更新率與其作用強度相平行。
後又發現，吩噻嗪類可抑制腦內腺苷酸環化酶活性。對該酶的抑製程度又與它們的臨床療效相一致。
此外，以放射配體結合分析法又發現吩噻嗪類可與3H-氟哌啶醇及3H-DA競爭腦內特異性結合部位（DA受），
而競爭力的強弱與吩噻嗪類抗精神病作用強度相平行。
目前認為精神分裂症的臨床症状是由於腦內DA功能過強所致，且腦內D2受體密度已特異性地增高。
吩噻嗪類是D2受體的強大拮抗劑。
因此認為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質通路中的D2受體而發生的。
（2）鎮吐作用
氯丙嗪有強大鎮吐作用，可對抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。
去水嗎啡對延腦第四腦室底部極後區的催吐化學感受區（chemoreceptor trigger zone,CTZ）的D2受體有強大的激動作用，
可見氯丙嗪的鎮吐作用是阻斷CTZ的D2受體所致。但氯丙嗪對刺激前庭引起的嘔吐無效。
對頑固性呃逆有效。臨床用於治療多種疾病引起的嘔吐，如癌症，放射病及某些藥物引起的嘔吐。
（3）對體溫調節的影響
氯丙嗪抑制下丘腦體溫調節中樞，使體溫調節失靈，因而機體體溫隨環境溫度變化而升降。
在低溫環境中體溫降低；而在高溫環境則體溫升高。氯丙嗪不僅降低發熱體溫，而且也能略降正常體溫。
臨床上以物理降溫配合氯丙嗪用於低溫麻醉。
如合用某些中樞抑製藥，可使患者處於深睡，體溫、代謝及組織耗氧量均降低的狀態，稱為人工冬眠療法。
可用作嚴重感染，中毒性高熱及甲狀腺危象等病症的輔助治療。
（4）加強中樞抑製藥的作用
氯丙嗪可加強麻醉藥、鎮靜催眠藥、鎮痛藥及乙醇的作用。
上述藥物與氯丙嗪合用時，應適當減量，以免加深對中樞神經系統的抑制。
（5）對錐體外系的影響
氯丙嗪阻斷黑質-紋狀體通路的D2受體，導致膽鹼能神經功能佔優勢。
因而在長期大量應用時可出現錐體外系反應。
2．植物神經系統
氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉腎上腺素的升壓效應，同時還能抑制血管運動中樞，
並有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴張血管、降低血壓。
但反覆用藥降壓作用減弱，故不適於高血壓病的治療。
氯丙嗪尚可阻斷M膽鹼受體，但作用弱，無治療意義。
3．內分泌系統
結節-漏斗處DA通路的主要功能是調控下丘腦某些激素的分泌。
氯丙嗪可阻斷該通路的D2受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。
乳腺癌患者禁用氯丙嗪。
此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；
以及抑制促皮質激素和生長激素的分泌。後一作用可試用於治療巨人症。
【不良反應】氯丙嗪安全範圍大，但長期大量應用，不良反應較多。
1．一般不良反應
有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口乾、便秘等中樞神經及植物神經系統的副作用。
長期應用可致乳房腫大、閉經及生長減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強，不應作皮上注射。
靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋後緩慢注射。
靜注或肌注後，可出現體位性低血壓，應囑患者臥床1～2小時後方可緩慢起立。
2．錐體外系反應
是長期大量應用氯丙嗪治療精神分裂症時最常見的副作用，其發生率與藥物劑量、療程和個體因素有關。
其表現為：
①
帕金森症候群，出現肌張力增高、面容呆板（面具臉）、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等；
②
急性肌張力障礙多出現於用藥後1～5天，由於舌、面、頸及背部肌肉痙攣，
患者出現強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；
③
靜坐不能（akathisia）患者出現坐立不安，反覆徘徊。以上三種症状可用膽鹼受體阻斷藥安坦緩解之。
此外還可引起一種少見的錐體外系反應症状，遲發性運動障礙（tardive
dyskinesia）或遲發性多動症，
表現為不自主、有節律的刻板運動，出現口-舌-頰三聯症，如吸吮、舐舌、咀嚼等。
若早期發現及時停藥可以恢復，但也有停藥後仍難恢復。應用膽鹼受體阻斷藥反可使之加重。
造成遲發性運動障礙的原因可能與氯丙嗪長期阻斷突觸後DA受體，使DA受體數目增加，即向上調節有關。
3．過敏反應
常見皮疹、光敏性皮炎。少數患者出現肝細胞內微膽管阻塞性黃疸。
也有少數患者出現急性粒細胞缺乏，應立即停藥，並用抗生素預防感染。
【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克）氯丙嗪後，可發生急性中毒，出現昏睡、血壓下降達休克水平，
並出現心動過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應立即進行對症治療。
【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發癲癇，有癲癇史者禁用。
昏迷患者（特別是應用中樞抑製藥後）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應加註意。
嚴重肝功能損害者禁用。
奮乃靜（perphenazine）、氟奮乃靜（fluphenazine）及三氟拉嗪（trifluoperazine）是吩噻嗪類中的哌嗪衍生物，
其共同特點是抗精神病作用強，錐體外系副作用也很顯著，而鎮靜作用弱。
其中以氟奮乃靜和三氟拉嗪療效較好，最為常用，而奮乃靜療效較差。
硫利達嗪（thioridazine，甲硫達嗪）是吩噻嗪類的哌啶衍生物，
療效不及氯丙嗪，但錐體外系反應少見，而鎮靜作用強。各藥特點見表17-2
。
表17-2
吩噻嗪類抗精神病藥作用比較
藥
物
抗精神病劑量 (mg/日)
副作用
鎮靜作用
錐體外系反應
降壓作用
氯丙嗪
300～800
+++ ++
+++（肌注）++口服
氟奮乃靜 1～20
+ +++
+
三氟拉嗪
6～20
+ +++
+
奮乃靜 8～32 ++
+++ +
硫利達嗪 200～600
+++ +
++
+ + +強，+ +次強；+弱
硫雜蒽類基本化學結構與吩噻嗪類相似，其代表藥物為氯普噻噸（chlorprothixene），又名泰爾登（tardan）。
其抗精神分裂症和抗幻覺、妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮靜作用強，而抗腎上腺素作用和抗膽鹼作用較弱。
因化學結構又與三環類抗抑鬱藥相似，故有較弱的抗抑鬱作用。
適用於伴有焦慮或焦慮性抑鬱的精神分裂症、焦慮性神經官能症、更年期抑鬱症等。
副作用為錐體外系反應，與氯丙嗪相似。
本類藥物有氟哌啶醇（haloperidol），其作用及作用機制與吩噻嗪類相似。
抗精神病作用及錐體外系反應均很強，鎮靜、降壓作用弱。
因抗躁狂、抗幻覺、妄想作用顯著，常用於治療以興奮躁動、幻覺、妄想為主的精神分裂症及躁狂症。
鎮吐作用較強，用於多種疾病及藥物引起的嘔吐，對持續性呃逆也有效。
錐體外系反應高達80%，常見急性肌張力障礙和靜坐不能。大量長期應用可致心肌損傷。
同類藥物氟哌利多（droperidol）作用維持時間短，臨床常與鎮痛藥芬太尼合用作安定麻醉術。
五氟利多（penfluridol）
為長效抗精神病藥。
大服後8～16小時血藥濃度達峰值，128小時後，血藥濃度仍為峰值的30%。一次用藥後7天，血中仍可檢出。
其長效原因與貯存於脂肪組織，並自其中緩慢釋放入血及入腦組織有關。每周口服一次即可維持療效。
療效與氟哌啶醇相似，但無明顯鎮靜作用。副作用中以錐體外系反應常見。
適用於急慢性精神分裂症，尤適用於慢性患者維持與鞏固療效。
同類藥物尚有匹莫齊特（pimozide），其作用維持時間較五氟利多短，每日口服一次，療效可維持24小時。
舒必利（sulpiride）
對急慢性精神分裂症有較好療效，對長期用其他藥物無效的難治病例也有一定療效。
無明顯鎮靜作用，對植物神經系統幾無影響，不良反應少，錐體外系反應輕微。
本藥還有抗抑鬱作用，也可用於治療抑鬱症。
氯氮平（clozapine）
抗精神病作用較強，對其他藥物無效的病例仍可有效，也適用於慢性精神分裂症。
幾無錐體外系統反應，這可能與氯氮平有較強的抗膽鹼作用有關。
可引起粒細胞減少，應予警惕。
躁狂抑鬱症又稱情感性精神障礙（affective disorders），是一種以情感病態變化為主要癥狀的精神病。
躁狂抑鬱症表現為躁狂或抑鬱兩者之一反覆發作（單相型），或兩者交替發作（雙相型）。
其病因可能與腦內單胺類功能失衡有關，但5-HT缺乏是其共同的生化基礎。
在此基礎上，NA功能亢進為躁狂，發作時患者情緒高漲，聯想敏捷，活動增多。
NA功能不足則為抑鬱，表現為情緒低落，言語減少，精神、運動遲緩、常自責自罪，甚至企圖自殺。
常用抗抑鬱藥為三環類，
包括米帕明（imipramine）、地昔帕明（desipramine）阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。
它們與吩噻嗪類在化學結構上的主要區別是用-CH2-CH2-代替S。
米帕明
【體內過程】口服吸收良好，但個體差異大。
血藥濃度於2～8小時達峰值，血漿t1/2為10～20小時。廣泛分布於全身各組織，以腦、肝、腎及心肌分布較多。
主要在肝代謝，基側鏈N脫甲基轉化為地昔帕明，後者有顯著抗抑鬱作用。
米帕明及地昔帕明最終被氧化成無效的羥化物或與葡萄糖醛酸結合，自尿排出。
【藥理作用】
1．中樞神經系統
正常人口服本藥後，出現睏倦、頭暈、口乾、視力模糊及血壓稍降等。
若連續用藥數天，以上症状加重，並出現注意力不集中，思維能力下降。
相反，抑鬱症患者連續服藥後，情緒提高，精神振奮，出現明顯抗抑鬱作用。
但米帕明起效緩慢，連續用藥2～3周後才見效，故不作應急藥物應用。
米帕明抗抑鬱作用機制曾經研究，早期發現利血平能引起抑鬱症状，而預先給予米帕明則可防止，
但若先用利血平耗竭腦內兒茶酚胺後則無效。
表明米帕明必須在腦內有兒茶酚胺貯存時，才能發揮抗抑鬱作用。
因而推測，米帕明可能因抑制突觸前膜對NA及（或）5-HT的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，
促進突觸傳遞功能而發揮抗抑鬱作用。
但近年出現的非典型抗抑鬱藥，並不抑制或僅微弱抑制NA及5-HT的再攝取（如伊普吲哚，iprindole），
卻仍有較強的抗抑鬱作用。此外，米帕明雖可迅速抑制腦內單胺類遞質再攝取，但抗抑鬱作用的出現卻需幾周之久，
因此增強腦內單胺類遞質的作用，只是其複雜作用機制中一個早期環節。
2．植物神經系統
治療量米帕明能阻斷M膽鹼受體，引起阿托品樣作用。
3．心血管系統
米帕明能降低血壓，抑制多種心血管反射，易致心律失常，這與它抑制心肌中NA再攝取有關。
此外還可以引起體位性低血壓及心動過速。心電圖中T波倒置可低平。
近來證明，米帕明對心肌有奎尼丁樣作用，因此心血管疾病患者慎用。
【臨床應用】主要用於各型抑鬱症的治療。
對內源性、反應性及更年期抑鬱症療效較好，而對精神分裂症的抑鬱狀態療效較差。
【不良反應】最常見的副作用為阿托品樣作用的口乾、便秘、視力模糊、心悸等。
因易致尿瀦留及升高眼內壓，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。中樞神經方面表現為乏力、肌肉震顫。
某些患者用藥後可自抑制狀態轉為躁狂興奮狀態，劑量大時尤易發生。
極少數患者出現皮疹、粒細胞缺乏及黃疸等過敏反應。
【藥物相互作用】三環類藥物能增強中樞抑製藥的作用以及對抗可樂定的降壓作用。
三環類與安坦等抗帕金森病藥或抗精神病藥合用，則注意它們的抗膽鹼效應可能相互增強。
其他三環類藥物的作用比較見表17-3。
其他抗抑鬱症藥
馬普替林（maprotiline）能選擇性抑制NA的再攝取。
為廣譜抗抑鬱藥，具有奏效快，副作用小的特點。臨床用於各型抑鬱症，老年抑鬱症患者尤為適用。
諾米芬新（nomifensine）能顯著抑制NA及DA的再攝取，而對5-HT再攝取抑制作用微弱。
抗膽鹼作用及心血管作用極弱。適用於各型抑鬱症，老年患者易於接受，療效比米帕明略高或相似。
此外，本藥緩解抑鬱患者的嚴重運動遲緩療效好，這可能與其抑制DA的再攝取有關。
抗躁狂症藥（antimanic drugs）氯丙嗪、氟哌啶醇及抗癲癇藥卡馬西平等對躁狂症也有效。
但典型抗躁狂藥是鋰製劑。
碳酸鋰（lithium carbonate）口服吸收快而完全，2～4小時血藥濃度達峰值。
鋰離子先分布於細胞外液，然後逐漸蓄積於細胞內。
鋰雖吸收快，但通過血腦屏障進入腦組織和神經細胞需要一定時間。因此，鋰鹽顯效較慢。
主要自腎排泄，約80%由腎小球濾過的鋰在近曲小管與鈉競爭重吸收，
故增加鈉攝入可促進其排泄，而缺鈉或腎小球濾出減少時，可導致體內鋰瀦留，引起中毒。
治療量鋰鹽對正常人精神活動幾無影響，但對躁狂症發作者則有顯著療效，使言語、行為恢復正常。
實驗表明鋰鹽可抑制腦內NA及DA的釋放，並促進其再攝取，使突觸間隙NA濃度降低，而產生抗躁狂作用。
近來發現，鋰鹽能抑制肌醇磷酸酶，此酶催化磷脂醯肌醇（phosphatidylinositol,PI）
系統中三磷酸肌醇（inositol triphosphate,IP3）的脫磷酸化反應，從而阻止肌醇的生成。
所以鋰鹽能抑制腦組織中肌醇的生成，減少PIP2的含量。
因而認為鋰鹽是通過干擾腦內PIP2系統第二信使的代謝，從而發揮其抗躁狂作用的。
臨床主要用於治療躁狂症。
對精神分裂症的興奮躁動也有效，與抗精神病藥合用療效較好，可減少抗精神病藥的劑量；
同時抗精神病藥還可緩解鋰鹽所致噁心、嘔吐等副作用。
鋰鹽不良反應較多，有個體差異性。
用藥初期有噁心、嘔吐、腹瀉、疲乏、肌肉無力、肢體震顫、口乾、多尿。
常在繼續治療1～2周內逐漸減輕或消失。
此外，尚有抗甲狀腺作用，可引起甲狀腺功能低下或甲狀腺腫，一般無明顯自覺症状，停藥後可恢復。
鋰鹽中毒主要表現為中樞神經症状，如意識障礙、昏迷、肌張力增高、深反射亢進、共濟失調、震顫及癲癇發作。
靜注生理鹽水可加速鋰的排泄。
為確保用藥安全，對服用鋰鹽患者，應每日測定血鋰濃度，當血鋰高至1.5～2.0mmol/L時，應立即減量或停藥。
焦慮是多種精神病的常見症状，焦慮症則是一種以急性焦慮反覆發作為特徵的神經官能症，
並伴有植物神經功能紊亂。發作時，患者多自覺恐懼、緊張、憂慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。
無論是焦慮症或焦慮狀態，臨床多用抗焦慮藥治療。常用的為苯二氮類（詳見第十四章）。
鹽酸氯丙嗪（chlorpromazine
hydrochloride）
奮乃靜（perphenazine）
鹽酸三氟拉嗪（trifluperazine hydrochloride）
鹽酸氟奮乃靜（fluphenazine hydrochloride）
氟奮乃靜癸酸酯（fluphenazine decanoate）
氟普噻噸（chlorprothixene）
氟哌啶醇（haloperidol）
氟哌利多（droperidol）治療精神分裂症
鹽酸米帕明（imipramine hydrochloride）
阿米替林（amitriptyline）
碳酸鋰（lithium carbonate）
